TRATAMENT

Eliminarea agenÆilor cauzali din mediul unui astmatic alergic este mijlocul cel mai eficient de a trata aceastå afecÆiune (pentru detalii în privinÆa modului de viaÆå vezi capitolul 310). Desensibilizarea sau imunoterapia cu extracte din alergenele 1571 CAPITOLUL 252 Astmul presupuse s-au bucurat de o atenÆie maximå, dar studiile controlate sunt limitate çi nu au dovedit o eficienÆå maximå. Terapia medicamentoaså Medicamentele disponibile pentru tratamentul astmului pot fi grupate în douå mari categorii: medicamente care inhibå contracÆia musculaturii netede (agoniçtii beta-adrenergici, metilxantinele çi anticolinergicele) çi agenÆi care previn çi/sau diminueazå inflamaÆia (glucocorticoizii çi agenÆii stabilizatori ai mastocitelor). Inhibitorii sintezei mediatorilor çi antagoniçtii receptorilor mediatorilor se aflå deocamdatå în faza de teståri clinice. STIMULANTELE ADRENERGICE Medicamentele din aceastå categorie sunt catecolaminele, rezorcinolii çi saligeninele. Aceçti agenÆi sunt analogi çi produc dilatarea cåilor aeriene prin stimularea receptorilor beta-adrenergici çi activarea proteinelor G, cu formarea consecutivå a adenozin monofosfatului ciclic (AMP). De asemenea, reduc eliberarea de mediatori çi amelioreazå transportul mucociliar. Catecolaminele de largå întrebuinÆare în clinicå sunt epinefrina, izoproterenolul, izoetarina, rimiterolul çi hexoprenalina. Ultimele douå nu sunt în uz în Statele Unite. Compuçii din acest grup au acÆiune scurtå (30 pânå la 90 min) çi sunt eficienÆi numai când sunt administraÆi prin inhalaÆie sau pe cale parenteralå. Epinefrina çi izoproterenolul nu sunt β2 selectivi çi au efecte cronotrope çi inotrope cardiace destul de importante. Epinefrina are, de asemenea, efecte notabile alfa-stimulatoare. Doza uzualå este 0,3-0,5 ml din soluÆia 1:1000, administratå subcutanat. Izoproterenolul nu are acÆiune alfa-stimulantå çi este cel mai potent agent din acest grup. El se administreazå de obicei inhalator, într-o soluÆie 1:200. Izoetarina este cel mai selectiv agonist β2 din aceastå claså, dar este un bronhodilatator destul de slab. Se utilizeazå ca aerosol çi se livreazå ca soluÆie 1%. Farmacologia hexoprenalinei çi a rimiterolului este similarå cu cea a izoetarinei. Cei mai folosiÆi rezorcinoli sunt metaproterenolul, terbutalina çi fenoterolul çi cea mai cunoscutå saligeninå este albuterolul (salbutamolul). Cu excepÆia metaproterenolului, aceste medicamente sunt foarte selective pentru tractul respirator çi lipsite practic de efecte cardiace notabile, exceptând dozele mari. Principalul lor efect secundar este tremorul. Sunt active pe toate cåile de administrare çi, deoarece structurile lor biochimice le permit så çunteze procesele metabolice folosite pentru degradarea catecolaminelor, efectele lor sunt relativ prelungite (4-6 h). DiferenÆele de potenÆå çi de duratå dintre agenÆi pot fi eliminate prin ajustarea dozelor çi/sau a schemelor de administrare. Calea preferatå de administrare este inhalatorie, pentru cå aceasta creçte selectivitatea bronçicå a acestor agenÆi çi permite bronhodilataÆia maximå, la un minim de efecte secundare. Acest fenomen este valabil nu numai în tratamentul de întreÆinere, ci çi în tratamentul obstrucÆiei acute severe. În trecut, se obiçnuia, în tratamentul crizelor severe de astm, administrarea intravenoaså de simpatomimetice, precum izoproterenol. Acest procedeu nu se mai justificå în prezent. Injectarea de izoproterenol poate induce clar afectarea miocardului çi, chiar pentru agenÆii beta2-selectivi, precum terbutalina çi albuterolul, administrarea intravenoaså nu oferå avantaje faÆå de administrarea inhalatorie. Salmeterolul, un compus din clasa albuterolului, cu duratå lungå de acÆiune (9-12 h), este disponibil în prezent în Statele Unite. Administrat la 12 ore este eficient pentru menÆinerea ameliorårii simptomatologiei. Este de mare ajutor în special pentru cazurile de astm nocturn sau indus de efort. Medicamentul nu este recomandat pentru tratamentul episoadelor acute, din cauza debutului relativ lent al acÆiunii (aproximativ în 30 min) çi nici ca medicament de primå intenÆie pentru ameliorarea simptomelor. În plus, timpul såu de înjumåtåÆire lung implicå faptul cå administrarea de doze suplimentare poate determina efecte adverse prin riscul de acumulare a medicamentului. METILXANTINELE Teofilina çi diversele ei såruri sunt bronhodilatatoare de potenÆå medie, care acÆioneazå printr-un mecanism nu foarte bine definit. S-a considerat pânå acum cå aceçti agenÆi cresc concentraÆia de AMPC prin inhibiÆia fosfodiesterazei; totuçi, dovezile actuale nu susÆin aceastå ipotezå. ConcentraÆia plasmaticå terapeuticå a teofilinei se considerå clasic a fi între 10 çi 20 µg/ml. Unele surse recomandå totuçi doze mai mici, între 5 çi 15 µg/ml, pentru a evita toxicitatea. Doza necesarå pentru atingerea acestui nivel variazå mult de la individ la individ, datoritå diferenÆelor individuale de metabolizare a drogului. Clearance-ul teofilinei çi deci doza necesarå scad substanÆial la nou nåscuÆi, la båtrâni çi la cei cu disfuncÆii hepatice acute sau cronice, decompensare cardiacå sau cord pulmonar. Clearance-ul este scåzut, de asemenea, în cursul bolilor febrile. Clearance-ul este crescut la copii. În plus, un numår de interacÆiuni medicamentoase pot afecta metabolismul teofilinei. Clearance-ul scade odatå cu utilizarea concomitentå de eritromicinå çi alte antibiotice din clasa macrolidelor, chinolone çi troleandomicinå, alopurinol, cimetidinå çi propranolol. Creçte cu consumul de Æigarete, marijuana, fenobarbital, fenitoinå sau de alte droguri care pot induce enzimele microzomale hepatice. Pentru terapia de întreÆinere sunt disponibili compuçii teofilinici cu duratå lungå de acÆiune çi care sunt de obicei administraÆi o datå sau de douå ori pe zi. Doza se ajusteazå pe baza råspunsului clinic cu ajutorul måsurårii nivelului seric al teofilinei. Administrarea în dozå unicå seara reduce simptomatologia nocturnå çi menÆine pacientul asimptomatic în timpul zilei. Aminofilina çi teofilina sunt disponibile pentru uzul intravenos. Recomandårile pentru terapia intravenoaså la copiii între 9 çi 16 ani çi la adulÆii tineri fumåtori care nu primesc medicamente din clasa teofilinei sunt: o dozå de încårcare de 6 mg/kg, urmatå de perfuzie 1 mg/kg corp/h pentru urmåtoarele 12 ore çi apoi 0,8 mg/kg /h. La adulÆii nefumåtori, la pacienÆii mai în vârstå çi la cei cu cord pulmonar, insuficienÆå cardiacå congestivå çi afecÆiuni hepatice, doza de încårcare råmâne aceeaçi, dar doza de întreÆinere este reduså la 0,1 pânå la 0,5 mg/kg/h. La pacienÆii care primesc deja teofilinå, doza de încårcare este de obicei menÆinutå sau, în situaÆii extreme, este reduså la 0,5 mg/kg. Cele mai frecvente efecte adverse ale teofilinei sunt iritabilitatea, greaÆa, vårsåturile, anorexia çi cefaleea. La niveluri plasmatice mai mari de 30 mg/ml existå riscul convulsiilor çi aritmiilor cardiace. ANTICOLINERGICELE Medicamentele anticolinergice, cum este sulfatul de atropinå, produc bronhodilataÆie la astmatici, dar folosirea lor este limitatå de efectele adverse sistemice. Compuçii cuaternari de amoniu neabsorbabili (metilnitratul de atropinå çi bromura de ipratropiu) s-a constatat cå sunt atât eficienÆi, cât çi lipsiÆi de efecte secundare. Aceçtia pot fi eficienÆi în special la pacienÆii cu afecÆiuni cardiace coexistente, la care folosirea metilxantinelor çi a stimulantelor beta-adrenergice poate fi periculoaså. Existå anumite dovezi cå adåugarea anticolinergicelor poate måri bronhodilataÆia obÆinutå cu simpaticomimetice, dar efectul nu este foarte pronunÆat. Dezavantajele majore ale anticolinergicelor sunt acÆiunea lentå (sunt necesare 60 pânå la 90 de minute pânå la atingerea bronhodilataÆiei maxime) çi potenÆa relativ modestå. GLUCOCORTICOIZII Glucocorticoizii nu sunt bronhodilatatori, iar rolul lor major în astm este de a reduce inflamaÆia cåilor aeriene. Steroizii orali sau sistemici sunt mai utili în suferinÆele acute, când obstrucÆia severå a cåilor aeriene nu cedeazå sau se agraveazå în ciuda terapiei intensive cu bronhodilatatoare, çi în cadrul afecÆiunii cronice, atunci când sub schema terapeuticå anterioarå au loc frecvente recurenÆe ale simptomelor, de intensitate din ce în ce mai mare. Doza corectå pentru situaÆiile acute este un subiect de controverså. Datele disponibile indicå faptul cå dozele foarte PARTEA A NOUA 1572 Bolile sistemului respirator mari nu aduc beneficii faÆå de cele convenÆionale. În Statele Unite, doza uzualå de început este de 40-60 mg metilprednisolon intravenos la fiecare 6 h. Deoarece administrarea intravenoaså çi oralå produc aceleaçi efecte, metilprednisolonul poate fi înlocuit cu prednison, 60 mg la 6 h. Impresiile clinice sugereazå cå dozele mai mici pot fi la fel de eficace, dar nu existå încå date care så confirme acest lucru. În Marea Britanie çi în alte Æåri, astmul acut, atât în ambulator, cât çi în spital, este frecvent tratat cu doze de prednisolon cuprinse între 30 çi 40 mg, administrate o datå pe zi. Trebuie subliniat cå efectul steroizilor în astmul acut nu este imediat çi cå este posibil så nu aparå timp de 6 ore sau mai mult de la administrarea iniÆialå. În consecinÆå, este obligatorie continuarea terapiei susÆinute bronhodilatatoare în acest interval de timp. Indiferent de regimul ales, este important de recunoscut faptul cå reducerea rapidå a dozei de glucocorticoizi are frecvent ca rezultat obstrucÆia recurentå. Cele mai multe autoritåÆi recomandå reducerea dozei la jumåtate la fiecare a treia pânå la a 5-a zi dupå un episod acut. În situaÆiile în care pare necesarå continuarea terapiei cu steroizi, se instituie o schemå alternativå (administrare la 2 zile), pentru a minimaliza efectele secundare. Aceasta este importantå în special la copii, deoarece administrarea continuå de corticosteroizi întrerupe creçterea. Preparatele cu acÆiune lungå, precum dexametazona, ar trebui så nu fie folosite în aceastå situaÆie, pentru cå ele anuleazå scopul schemei de administrare alternativå, prin producerea supresiei îndelungate a axului hipofizo-adrenalian. CâÆiva steroizi inhalatori cu potenÆå topicå crescutå sunt acum disponibili çi permit foarte bine renunÆarea la agenÆii orali. Ei sunt utili çi pentru reducerea reactivitåÆii cåilor aeriene sau ca o alternativå la glucocorticoizii orali, în situaÆiile în care simptomele astmatice se agraveazå. Unele norme recomandå introducerea steroizilor inhalatori la orice pacient a cårui boalå nu este controlatå de bronhodilatatoarele inhalatorii. Unii sunt de pårere cå dozele pot fi crescute de douå sau mai multe ori decât cele recomandate convenÆional, în caz cå simptomele nu sunt complet controlate. În timp ce administrarea inhalatorie scade nevoia de glucocorticoizi orali, aceasta prezintå riscul unor efecte adverse mai ample. Pe lângå candidoza oralå çi disfonie, absorbÆia sistemicå crescutå care acompaniazå dozele mari de steroizi inhalatori s-a relatat cå produce supresia glandelor suprarenale, formarea cataractei, încetinirea creçterii la copii, interferenÆe cu metabolismul osos çi purpurå. Multe din preparatele cu steroizi inhalatori disponibile în mod curent necesitå 2 pânå la 4 såptåmâni pentru a produce efectul benefic. În consecinÆå este recomandabil så se înceapå o curå de glucocorticoizi orali, simultan cu cei inhalatori, pentru a uçura rezoluÆia simptomelor. Dupå ce medicamentele orale sunt întrerupte, progresele obÆinute pot fi menÆinute cu medicamentele inhalatorii. AGENæI STABILIZATORI AI MASTOCITELOR Cromolynul de sodiu çi nedocromilul de sodiu nu influenÆeazå tonusul cåilor aeriene. Efectul lor terapeutic major constå în inhibarea degranulårii mastocitelor, împiedicând astfel eliberarea mediatorilor chimici ai anafilaxiei. Cromolynul çi nedocromilul, la fel ca steroizii inhalatori, îmbunåtåÆesc funcÆia pulmonarå, reduc simptomele çi reactivitatea cåilor aeriene distale la astmatici. Sunt foarte utili în special la pacienÆii atopici care au manifeståri sezoniere sau suferå o stimulare de duratå a cåilor respiratorii. O probå terapeuticå, constând în administrarea a douå puff-uri de patru ori pe zi timp de 4 pânå la 6 såptåmâni, este frecvent necesarå înainte ca efectele benefice ale medicamentului så aparå. Spre deosebire de steroizi, nedocromilul çi cromolynul, în administrare profilacticå, blocheazå efectele acute obstructive secundare expunerii la antigen, chimicale industriale, efort sau aer rece. În cazul expunerii la antigen este abolitå çi reacÆia tardivå. Ca atare, un pacient care are o expunere intermitentå la un antigen oarecare sau la stimuli nonantigenici care îi provoacå crize de astm nu trebuie så ia în permanenÆå aceastå medicaÆie, dar, în schimb, pot så obÆinå protecÆie prin administrarea medicamentului cu numai 15-20 de minute înainte de contactul cu agentul precipitant. ALTE MEDICAMENTE S-a sugerat cå pacienÆii corticodependenÆi pot beneficia de pe urma agenÆilor imunosupresori, precum metotrexatul sau sårurile de aur. Efectele acestor agenÆi asupra dozelor de steroizi çi asupra cursului bolii sunt minore, iar efectele adverse pot fi considerabile. În consecinÆå, aceastå formå de tratament poate fi consideratå doar experimentalå. Opiaceele, sedativele çi tranchilizantele ar trebui evitate categoric la pacientul astmatic în crizå, din cauza faptului cå riscul de deprimare a ventilaÆiei alveolare este mare çi s-au citat cazuri de stop respirator la interval scurt de la folosirea lor. În general, majoritatea pacienÆilor sunt anxioçi çi înspåimântaÆi, dar experienÆa a aråtat cå ei pot fi calmaÆi la fel de bine de prezenÆa çi încurajarea medicului. Blocantele beta-adrenergice çi agoniçtii parasimpatici sunt contraindicaÆi, deoarece pot produce o deteriorare marcatå a funcÆiei pulmonare. AgenÆii expectoranÆi çi mucolitici s-au bucurat de o mare atenÆie în trecut, dar nu au un aport semnificativ în tratamentul fazelor acute sau cronice ale acestei boli. AgenÆii mucolitici, precum acetilcisteina, pot så producå de fapt bronhospasm, când sunt administraÆi la astmatici susceptibili. Acest neajuns poate fi înlåturat prin administrarea lor sub formå de aerosoli, în soluÆie cu un agent beta-adrenergic. Folosirea fluidelor intravenoase în tratamentul crizei de astm a fost, de asemenea, recomandatå. Existå prea puÆine dovezi cå aceastå terapie adjuvantå gråbeçte vindecarea. Bronhodilatatoarele neconvenÆionale, cum ar fi sulfatul de magneziu intravenos folosit pentru tratamentul crizelor de astm, nu sunt încå autorizate pentru practica medicalå, din cauza controverselor pe marginea eficienÆei lor. INSTRUCæIUNI SPECIALE Tratamentul pacienÆilor astmatici care prezintå probleme speciale (afecÆiuni cardiace sau sarcinå) nu diferå mult de cel anterior menÆionat. Terapia inhalatorie cu agenÆi beta2-selectivi çi antiinflamatorii este importantå. Dozele adrenergicelor utilizate trebuie så fie cele mai mici, care produc efectele dorite.